Resistencia de Neisseria
gonorrhoeae a Ceftriaxona. Una situación emergente.
Lcda. María
Quintero
Residente de 2do año
Especialidad en Bacteriología
Clínica-Hospital Vargas de Caracas
Las bacterias del
género Neisseria generalmente son diplococos Gram negativos con
morfología semejante a un grano de café, inmóviles, no forman esporas, con un
diámetro comprendido entre 0,6 y 1 µm(1,2,3). Son aerobios o
anaerobios facultativos, oxidasa positiva y la mayoría producen la enzima
catalasa(4,5).
La especie Neisseria gonorrhoeae
oxida sólo la glucosa, lo cual es una característica bioquímica que permite
distinguirla de las especies saprófitas(4,5). En cuanto a las
características de crecimiento, éste microorganismo tiene requerimientos
complejos. Necesita cisteína y una fuente de energía (p. ej., glucosa,
piruvato, lactato). Así mismo, los medios de cultivo deben ser complementados
con aminoácidos, purinas, pirimidinas y vitaminas, adicionalmente se añade
almidón soluble con el fin de neutralizar el efecto tóxico de los ácidos grasos(1,3,6).
Crece lentamente en
medios enriquecidos como agar Sangre y agar Chocolate, en medios selectivos
como Thayer-Martin, Martin-Lewis y New-York City. En los medios selectivos se
adiciona un suplemento antibiótico (Vancomicina, Colistina y Nistatina) para
inhibir la microbiota habitual del individuo. Además, requiere un pH igual a
7,4, una temperatura óptima de crecimiento entre 35ºC +/-2ºC y una atmósfera
complementada con dióxido de carbono (CO2) de 5-10%(1,3,6).
N.
gonorrhoeae también llamado gonococo, es el agente causal
de la gonorrea, considerada una de las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS)
más frecuentes en el ámbito mundial(7-10). Representa la segunda ITS notificada
en EE.UU. (las infecciones por Chlamydia
ocupan el
primer lugar), las tasas de infección son iguales en hombres y en mujeres, y la
incidencia máxima se registra en el grupo de edades comprendidas entre 15 y 24
años(8-10). La
infección es transmitida por contacto sexual o vía perinatal y afecta
primariamente las células del epitelio columnar de la uretra, cérvix, con menor
frecuencia la superficie mucosa de garganta, recto y conjuntiva(11,12).
Los gonococos se
adhieren a las células mucosas, penetran en las células y se multiplican, y
posteriormente pasan a través de ellas al espacio subepitelial, donde se
produce la infección. Los pili,
las proteínas PorB y Opa intervienen en la fijación y la
penetración en las células del hospedador, el Lipooligosacárido (LOS)
gonocócico estimula la respuesta inflamatoria y la liberación del factor de
necrosis tumoral α (TNFα), que es el responsable de la mayoría de los síntomas
que se asocian a la enfermedad gonocócica(13,14).
La inmunoglobulina G
(IgG) es el principal anticuerpo que se forma como respuesta a la infección
gonocócica. Aunque la respuesta humoral frente a PorB es mínima, se detectan
con facilidad anticuerpos séricos frente a la pilina, la proteína Opa y LOS.
Los anticuerpos frente a esta última molécula pueden activar el complemento,
liberando el componente C5a del mismo, el cual ejerce un efecto quimioatrayente
sobre los neutrófilos. Sin embargo, los anticuerpos IgG e IgA secretora
dirigidos contra la proteína Rmp pueden inhibir esta respuesta humoral
bactericida(13,14).
El principal reservorio de gonococos son las personas con
infección asintomática, el estado de portador asintomático es más frecuente en
la mujer (hasta un 50%), mientras que la mayoría de los hombres están
inicialmente sintomáticos(8-10). La localización de la infección
condiciona el estado de portador, siendo las infecciones rectales y faríngeas
más frecuentemente asintomáticas que las infecciones genitales(8-12).
La manifestación más común de la gonorrea es
la uretritis, siendo la uretritis gonocócica caracterizada por diversos
síntomas que se presentan de dos a siete días después de contraer la infección con
descarga uretral de material purulento o mucopurulento, presentar una coloración
blanquecina o amarillenta con disuria y prurito uretral(11,13). La
secreción uretral se presenta de modo continuo durante el día y puede estar
presente en una cantidad abundante o escasa(11,13). La uretritis
gonocócica puede producir estenosis uretral, epididimitis y prostatitis aguda o
crónica(11-13).
El diagnóstico y
tratamiento precoz de la gonorrea es esencial para evitar sus complicaciones y
secuelas, así como, para interrumpir la cadena de transmisión(14,15).
Sin embargo, el tratamiento ha sufrido continuos cambios debido a la capacidad
de N. gonorrhoeae de desarrollar mecanismos de resistencia a los
antibióticos (p. ej., la habilidad de obtener
el ADN de otras bacterias e incorporarlo a su genoma [transformación] y también desarrollar resistencia a
través de la adquisición de plásmidos a partir de otras bacterias
[conjugación])(7,11,14,16).
Los antibióticos
tales como sulfonamidas, penicilinas, tetraciclinas, macrólidos y fluoroquinolonas
son actualmente poco recomendables por la alta prevalencia de cepas gonocócicas
resistentes(8,9,16). Las sulfonamidas se introdujeron en el año 1936 y la resistencia a estos
fármacos fue descrita en 1940(17,18). Posteriormente, se determinó resistencia a las penicilinas y
tetraciclinas en 1980(16,17). Respecto a los macrólidos y
azólidos, se han documentado fracasos terapéuticos con azitromicina y un
incremento progresivo de la resistencia a eritromicina(19,20), y en el año 2007 el tratamiento con fluoroquinolonas dejó de estar
recomendado(21).
El Proyecto de
vigilancia de aislamiento gonocócico (GISP) fue establecido en 1986 para
monitorear la susceptibilidad a los antibióticos empleados en cepas de
N. gonorrhoeae e informar las pautas de tratamiento, es una
colaboración entre el Centro de Control de Enfermedades (CDC), los sitios
clínicos y los laboratorios regionales, aunque GISP está dirigido a la
vigilancia de cepas gonocócicas en hombres, el GISP mejorado (eGISP) se creó en
el año 2015 para fortalecer la vigilancia de la susceptibilidad a la gonorrea y
aumentar la capacidad estatal y local para detectar y monitorear gonococos en
mujeres y desde sitios extragenitales. Para apoyar la vigilancia internacional
de la resistencia gonocócica, la Organización Mundial de la Salud (OMS) fundó
el Programa de Vigilancia Antimicrobiana Gonocócica (GASP) en 1990, actualmente cuenta con países
participantes de África, América, el Mediterráneo Oriental, Europa, el Sudeste
Asiático y Pacífico occidental(22).
En el año 2012, la
línea de antibióticos recomendados en la mayoría de los países
para el tratamiento de la gonorrea eran cefalosporinas de tercera generación,
concretamente cefixima (de administración oral) o ceftriaxona (de
administración intramuscular)(7,8). Sin embargo, desde el 2009 al 2014, 77 países han informado al GASP, 66% de aislamientos con resistencia y/o disminución de la susceptibilidad de N. gonorrhoeae a cefixima y, con
menos frecuencia, a ceftriaxona(7,23). En
consecuencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en el año 2016
las recomendaciones globales para el tratamiento, administrando
en conjunto ceftriaxona y azitromicina(24).
La primera falla del tratamiento con
ceftriaxona fue anunciada en Japón en el año 2010 por una trabajadora sexual.
La cepa de gonococo que se aisló se le denominó H041, fue resistente a varios
antibióticos, incluyendo todos los betalactámicos (con excepción de carbapenems,
como ertapenem y meropenem e inhibidores como piperacillin-tazobactam, por no
tener puntos de cortes establecidos), fluoroquinolonas, macrólidos y
tetraciclina. La Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) de todas las
cefalosporinas, incluyendo la primera línea de tratamiento recomendada fue muy
alta (2-4 µg/mL de Ceftriaxona y 8 µg/mL de Cefixima)(26).
La caracterización epidemiológica molecular de H041
fue asignada como MLST ST7363, los mecanismos de resistencia revelados fueron
un único alelo de mosaico penA, que codifican hasta 12 alteraciones
de aminoácidos PBP2, mutaciones
de mtrR en el promotor (frecuentemente una deleción A
única en la secuencia de repetición invertida de 13 pb) o en la secuencia
codificante (generalmente una alteración de aminoácidos G45D), porB1b
(alteraciones en los codones
de aminoácidos G120 y A121D) y ponA (alteración en L421P), se denominó “super
bacteria” derivado de la palabra en inglés “superbug”, debido al alto nivel de
resistencia a cefixima, penicilina y levofloxacina(25).
Subsecuentemente a la descripción de “superbug”, se
describieron casos de fracasos terapéuticos con ceftriaxona en Suecia,
Eslovenia, Francia y España para el año 2012. La cepa francesa es
considerada la segunda “superbug” y denominada, F89, mostrando resistencia a
cefixima, azitromicina, ciprofloxacina, tetraciclina y penicilinas(26).
Formas resistentes a múltiples fármacos
(MDR) y extremadamente resistente (XDR) de MAL se han identificado a nivel
mundial. La OMS define MDR- NG como
aislamientos con susceptibilidad reducida o resistencia a cefalosporinas de
espectro extendido (ESC) o espectinomicina (es decir, antibióticos de categoría
I), más 2 o más de macrólidos, fluoroquinolonas, penicilinas, tetraciclina,
aminoglucósidos y carbapenems ( es decir, antibióticos de categoría II). 20 XDR- NG se
definen como aislados con disminución de la susceptibilidad o resistencia a los
antibióticos de categoría I y 3 o más antibióticos de categoría II.
En América, los casos
de infecciones por N. gonorrhoeae resistente a ceftriaxona se
notificaron en el año 2007. Desde entonces y hasta octubre de 2017,
Brasil, Argentina, Puerto Rico, los Estados Unidos y Canadá identificaron cepas
de N. gonorrhoeae resistentes a
cefalosporinas de tercera generación(8).
En Venezuela, se han
realizado investigaciones con el fin de obtener datos sobre el incremento
de la resistencia de N. gonorrhoeae a los antibióticos empleados
para el tratamiento de la infección. Entre los años 2002-2003 las
cefalosporinas (cefepime, cefoxitin y ceftriaxona) fueron evaluadas en cepas de
N. gonorrhoeae aisladas de pacientes del Hospital Universitario “Dr.
Manuel Núñez Tovar” del estado Monagas, dichas cefalosporinas presentaron una
alta sensibilidad antibiótica(27). Posteriormente, en un estudio
realizado en Cumaná, estado Sucre, entre los años 2008-2009, la ceftriaxona
obtuvo una sensibilidad antibiótica del 100 %(28).
Sin embargo, actualmente en Venezuela no se
han realizado investigaciones sobre la distribución y frecuencia de cepas de N.
gonorrhoeae causantes de uretritis gonocócica, así como, de los patrones de susceptibilidad antibiótica
importantes en la evaluación de cepas con mecanismos de resistencia a los
antibióticos empleados(29).
La vigilancia continua de la actividad de N.
gonorrhoeae a los antibióticos utilizados como primera línea de elección, (según
el manual CLSI M100-S29 que indica que la ceftriaxona es la única cefalosporina
parenteral incluida dentro del grupo A)(30), constituye una de las
principales actividades de los laboratorios bacteriológicos. El monitoreo
de la resistencia a los gonococos, permitirá conocer la situación de cepas
resistentes y establecer criterios para definir los casos de falla terapéutica
alertando en forma temprana cambios acerca del perfil de resistencia de las
cepas circulantes y realizar modificaciones en los tratamientos empíricos para
controlar la infección.
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