Rol de la microbiota intestinal en la
producción de Inmunoglobulina A secretora.
Orialis Millán
Esp en Bacteriología Clínica
Los humanos vivimos en asociación con un amplio
número de microorganismos presentes en la piel, la boca, el sistema
genitourinario femenino y el tracto gastrointestinal, conocidos y descritos como
microbiota humana normal, un concepto que ha evolucionado desde flora comensal
hasta microbioma, que se define como la relación entre el huésped y la comunidad microbiana de un sitio
anatómico, donde confluye una compleja interacción de factores genéticos,
ambientales y metabólicos, los que pueden inducir la expresión o manifestación
de una respuesta fisiológica o patológica en el individuo.
(1)
El término microbiota hace
referencia a la comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho
ecológico determinado. El ecosistema microbiano del intestino (microbiota
intestinal) incluye especies nativas que colonizan permanentemente el tracto
gastrointestinal y una serie variable de microorganismos vivos que se
encuentran transitoriamente en el tubo digestivo. (2)
La microbiota
intestinal coloniza el intestino desde el nacimiento y permanece allí durante
toda la vida del individuo. Tiene un papel esencial en el desarrollo del sistema
inmunitario del hospedador, en la estructura y en la función del sistema inmune,
protegiendo al huésped frente a la invasión de microorganismos patógenos.
(3)
El feto humano se encuentra en un medio estéril mientras permanece
en el útero, pero resulta rápidamente colonizado por bacterias durante su paso
por el canal de parto (2). Al
nacer el intestino estéril del feto es colonizado inmediatamente por
microorganismos del medio ambiente. Las bacterias aisladas con mayor frecuencia
son Staphylococcus, Streptococcus, Propionibacterium
y Corynebacterium. (4)
Un
hallazgo constante es que todos los niños son inicialmente colonizados por Escherichia coli y Streptococcus sp.,
por lo que se ha propuesto que son las responsables de la creación de un
ambiente favorable para el establecimiento de los anaerobios de los géneros Bifidobacterium, Bacteroides y Clostridium
entre los 4 y 7 días de vida. Después del nacimiento, las bacterias
ambientales, orales y cutáneas pueden ser transferidas mecánicamente de la
madre al recién nacido por varios mecanismos tales como la succión, los besos y
el cuidado materno. En estos niños, la colonización anaerobia es generalmente
retardada y la microbiota está compuesta por bacterias microaerofílicas,
anaerobios facultativos y bacterias esporuladas (Clostridium) que se encuentran en el medio hospitalario. (4)
La transición hacia la microbiota adulta ocurre con la
alimentación complementaria, periodo en el cual también se produce un cambio
importante en la capacidad metabólica del intestino (2). En el adulto la distribución de la microbiota
bacteriana en las diferentes partes del tracto gastrointestinal depende del pH,
el peristaltismo, las propiedades de adhesión bacteriana, la secreción de
mucina que contiene inmunoglobulinas (IgA), la disponibilidad de nutrientes, la
dieta y el antagonismo bacteriano. (4)
De
acuerdo con la actividad metabólica, las bacterias presentes en la microbiota
intestinal de los adultos pueden dividirse en tres grupos. (4)
·
Bacterias productoras de ácido
láctico: incluyen Bifidobacterium,
Lactobacillus, Streptococcus pneumoniae y Enterococcus sp.
·
Bacterias de putrefacción como Clostridium prefringens, Clostridium spp,
Bacteroides, Peptococcaceae, Veillonella, Escherichia coli, Staphylococcus
sp., y Pseudomonas aeruginosa.
·
Otros tipos de microorganismos como Eubacterium, Ruminococcus, Megasphaera,
Mitsuokello, C. butyricum y Candida.
Cuando
la microbiota intestinal se está desarrollando, la interacción de ésta con el
huésped resulta en la evolución de un sistema inmune intestinal único y
distinto.
Una de las características más sorprendentes del sistema inmunitario intestinal
es su capacidad para distinguir entre los antígenos de la microbiota y los de
los patógenos. (5)
La microbiota
intestinal juega un papel importante en
el desarrollo y maduración del tejido linfoide asociado al
intestino o GALT (del inglés: Gut-Associated Lymphoide Tissue) (3,5).
Anatómicamente
el GALT se divide en dos compartimentos
en GALT organizado, inductor de la respuesta inmunitaria intestinal
constituido por folículos linfoides aislados, folículos linfoides asociados o
placas de Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos y en GALT difuso, efector de
la respuesta inmunitaria integrado por poblaciones de linfocitos dispersas en
el entramado epitelial (intraepithelial lymphocytes, IEL) o en la lámina
propria intestinal (lamina propria lymphocytes, LPL). Las placas de Peyer están
formadas por agregados linfoides macroscópicos situados en la cara
antimesentérica de la mucosa intestinal. (6)
En el epitelio de las Placas de Peyer
(PP) existen células especializadas (células M) que constituye
la vía más conocida de entrada de antígenos. La membrana apical de las células
M está diseñada para favorecer la adhesión y captación de antígenos luminales
como macromoléculas, partículas adhesivas, virus y bacterias. Una vez efectuada
la captación se inicia el proceso de transcitosis en el cual las células M internalizan
los antígenos luminales mediante mecanismos de endocitosis o fagocitosis y los
transportan a través de sus vesículas hacia la membrana basolateral, donde son
liberados al espacio extracelular. (6)
Los enterocitos
constituyen una segunda posible vía de entrada de antígenos. Presentan menor
accesibilidad que las células M debido a su recubrimiento externo de glicocálix
rico en enzimas hidrolíticas, hecho que impide la entrada de agregados
macromoleculares y microorganismos. Hoy en día se acepta que los enterocitos no
sólo son capaces de captar los antígenos solubles que llegan a la superficie
celular, sino también de procesarlos y presentarlos a los linfocitos T. (7)
Por
debajo del epitelio de las PP se encuentran abundantes células dendríticas
(DC), con capacidad fagocítica, que expresan en su superficie moléculas
especiales, denominadas clase II del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC-II), que las capacita como células presentadoras de antígeno (APC). Una
vez que las células dendríticas migran a las PP y a los ganglios linfáticos
mesentéricos cargadas de bacterias se da la recombinación de cambio de clase de
IgA, donde inducen a las células B para diferenciarse en células plasmáticas
productoras de IgA. (8)
Estructuralmente, se
distinguen dos isoformas de IgA: monomérica y polimérica. La IgA polimérica
(pIgA) es mayoritaria en secreciones mucosas, mientras que en suero predomina
la IgA monomérica (mIgA). (8)
La IgA polimérica secretada en la mucosa intestinal está compuesta por
dos moléculas de IgA unidas covalentemente a través de sus regiones constantes,
y asociadas con una molécula de unión denominada cadena J. Además consta de un
componente secretor formado por un segmento del receptor de Ig poliméricas
(pIgR). La pIgA es transportada hacia la superficie mucosal mediante
transcitosis epitelial. En este proceso, la IgA que contiene la cadena J se une
al receptor de Ig poliméricas (pIgR) presente en la membrana basolateral de las
células epiteliales. El complejo IgA pIgR es internalizado y transportado
mediante vesículas a la membrana apical de la célula epitelial para ser
liberado al lumen intestinal. Durante el proceso de liberación, el pIgR se
fragmenta y el dominio extracelular, componente secretor, queda unido a la
pIgA, confiriendo resistencia frente a proteasas presentes en el lumen
intestinal. (9)
La
inmunoglobulina IgA secretora (IgAs) se encuentra presente en las secreciones
como: saliva, lágrimas, secreciones nasales, bronquiales, intestinales,
presentando propiedades biológicas características que le permiten ejercer sus
funciones en el ambiente de la mucosa (8). La
presencia de IgA en el tracto gastrointestinal es necesaria para la regulación
de la comunidad de bacterias que allí residen y su adecuada distribución en
cada uno de los segmentos intestinales (2). Además la IgAs sirve como la
primera línea de defensa para proteger el epitelio intestinal de toxinas y
microorganismos patógenos entéricos, a través de un proceso conocido como
exclusión inmune, que se refiere a la capacidad de la IgAs para evitar que los agentes
patógenos microbianos y los antígenos tales como las toxinas accedan al
epitelio intestinal mediante de una serie escalonada de acontecimientos que
implican la aglutinación, el atrapamiento en el moco, y/o aclaramiento mediante
peristalsis.(10)
La
IgAs es capaz
de interferir con los primeros pasos en el proceso de infección en virtud de su
capacidad para bloquear toxinas y evitar que los patógenos se adhieran al
epitelio intestinal, por reconocimiento directo de los dominios de unión al
receptor. Las cadenas laterales de oligosacaridos presentes en la IgAs comparten un
alto grado de similitud con las de la cara luminal del epitelio intestinal, por
lo que se ha propuesto que la IgA y el componente secretor (libre o unido a
IgA) pueden servir eficazmente como inhibidores competitivos de la unión del
patógeno a las células hospedador. (10)
La
deficiencia de IgAs
se asocia comúnmente con un defecto en la maduración de las células B. Así
mismo se ha propuesto que esta deficiencia de IgAs se pueden encontrar
en casos en los que la composición de la microbiota intestinal este alterada y
esto puede predisponer al riesgo de
desarrollar trastornos gastrointestinales, como enfermedad celiaca, enfermedad
inflamatoria del intestino, alergias e infecciones repetitivas que comprometen
la mucosa.(3)
Los humanos al nacer
producen escasas cantidades de IgA, las cuales se incrementan gradualmente
desde los primeros días en la misma medida en que entran en contacto con las
diferentes especies microbianas. La vía y forma de nacimiento, el tipo de
lactancia y duración de la misma, así como la introducción de la alimentación
complementaria, son factores que exponen al niño a diferentes ambientes y en
consecuencia a diferentes perfiles microbianos que impactarán fuertemente el
inmaduro sistema inmunológico del neonato y la consiguiente expresión de IgA en
respuesta a los diferentes estímulos antigénicos. Evidencias
experimentales han encontrado, por ejemplo, que Bacteroides (anaerobios
obligados Gram negativos) induce una mayor producción de IgA que Lactobacilos
(también anaerobios obligados, pero Gram positivos y pertenecientes al filum Firmicutes) (2).
Evidentemente la IgA no es el único factor involucrado en
el mantenimiento de las proporciones adecuadas de comensales y la exclusión de
patógenos en el tracto digestivo, pero las evidencias se inclinan hacia un rol
preponderante de esta inmunoglobulina en dichas funciones, incluido el hecho de
su casi exclusivo predominio en el intestino y la existencia de múltiples vías
para su generación. Este balance parece ser función tanto de las
concentraciones de IgA producidas en respuesta a determinado estímulo
antigénico, como del tipo de ella producido, dependiendo o no de la inducción por
las células T. La respuesta de IgA a los comensales es mucho más independiente
de las células T que la respuesta a patógenos.
De esta forma, la existencia de IgA en las
secreciones del intestino depende del efecto que sobre el sistema inmunológico
tiene la presencia de determinados tipos de microorganismos.
La producción de la inmunoglobulina
IgA es importante ya que favorece el mantenimiento de las
bacterias comensales, así como la neutralización de patógenos invasores a
través de múltiples mecanismos. Adicionalmente, la IgAs limita la movilidad
microbiana de bacterias patógenas mediante la unión a flagelina. Cabe destacar
que la IgAs realiza sus funciones de protección sin necesidad de activar el
complemento, impidiendo así el daño inflamatorio a la barrera epitelial. Así
mismo la IgA juega un rol muy significativo
en la prevención de las enfermedades alérgicas, debido a que se unen a los
antígenos que normalmente se ingieren en los alimentos, o entran por vía
respiratoria, como polen, polvo y otros, de esta manera al unirse a estos
antígenos, bloquean su paso al torrente circulatorio. (11)
El primer problema más
importante en la deficiencia de esta inmunoglobulina es la susceptibilidad a infecciones,
tales como, infecciones intestinales, infecciones recurrentes del oído,
sinusitis, bronquitis y neumonía, el segundo problema más significativo es la
ocurrencia de enfermedades autoinmunes. Algunas de las enfermedades autoinmunes
más frecuentes asociadas con la deficiencia de IgA son artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico y púrpura trombocitopénica inmune.(3)
El sistema de IgA es
multifacético y actúa para
mantener un ambiente antiinflamatorio, compartimentando las respuestas
microbianas en el sistema inmune de la mucosa intestinal e induciendo
tolerancia hacia la microbiota intestinal normal.
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