Productos naturales ozonizados como
fuentes de moléculas antimicóticas
Marlin Yegres
Esp en Bacteriologia Clinica.
En
los últimos años las infecciones micóticas han tenido un aumento significativo a
nivel mundial debido al incremento de pacientes inmunodeprimidos por diversas
causas como el sida, la quimioterapia en pacientes con cáncer, las neutropenias
y los receptores de trasplantes sometidos a terapia inmunosupresora1-3.
Aunado a esto, el uso habitual de procedimientos invasores como la nutrición
parenteral, la diálisis y la hemodiálisis así como los tratamientos prolongados
con antibióticos de amplio espectro y el uso de glucocorticoides, inciden
igualmente en el incremento de este tipo de infecciones4. Los hongos
que frecuentemente están implicados en las infecciones en este conjunto de
pacientes pertenecen a los géneros Candida,
Cryptococcus, Aspergillus, Histoplasma, Rhizopus, Mucor, Acremonium, Fusarium y
al grupo de los dermatofitos.3-5
Otros
de los factores que contribuye al incremento de las micosis es el desarrollo de
mecanismos de resistencia a los antimicóticos por ciertas especies de hongos,
los cuales se deben en parte al hecho de que la mayoría de los fármacos son fungistáticos
y, también por la administración prolongada de tratamientos, que conlleva a la
selección de clones resistentes3,4. Entre los mecanismos de
resistencia utilizados por los hongos es importante hacer referencia a la mutaciones
que modifican la diana, la implementación de vías metabólicas alternas y la
producción de bombas de flujo externo que expulsan los medicamentos al espacio
extracelular.3,4,6,7
El
rol creciente de los hongos en las infecciones humanas ha estimulado el
desarrollo de nuevos y diversos compuestos con mayor espectro de acción
antifúngica y menor toxicidad que las actuales moléculas. Un producto de este
esfuerzo fue la anfotericina B liposomal con un espectro de actividad
antimicótica similar a la convencional pero con menor nefrotoxicidad1,8.
El incremento de las infecciones por hongos, sumado a la resistencia que han desarrollado
estos microorganismos a los antimicóticos, han conducido a una constante
búsqueda de alternativas terapéuticas eficaces que puedan ofrecer más y mejores
opciones en las farmacopeas actuales.9-11
A nivel mundial ha sido objeto de estudio el
uso de productos naturales como fuentes
de nuevos y variados agente antimicóticos12. De acuerdo con informes
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor del 80% de la población
mundial utiliza productos naturales con fines medicinales13. Asimismo,
se ha notificado que un gran número de medicamentos antibacterianos y
antitumorales proceden de fuentes naturales14,15. Además, la Administración
de Medicamentos y Alimentos (FDA) certificó, entre 1983 y 1994, 520 nuevos fármacos
de los cuales el 39% eran de origen natural o sus derivados.14
Algunos
productos de origen natural poseen una extensa fuente de metabolitos
secundarios con actividad biológica, entre ellos organismos como plantas,
hongos, bacterias, protozoos, insectos y animales, de los cuales se han derivado
numerosos compuestos, originados en respuesta a estímulos externos como cambios
nutricionales, infecciones y competencias por el espacio15-17,
algunos de ellos con comprobada actividad antimicótica, lo que ha llevado a
replantear el interés de la industria farmacéutica en el estudio de moléculas a
partir de productos naturales previamente conocidos.12,18
Desde
la antigüedad se han utilizado las plantas por sus propiedades medicinales,
siendo los estudios a nivel farmacológico bastante numerosos. Dicha práctica se
ha conservado hasta nuestros días, especialmente en localidades rurales, lo que
ha permitido recolectar un extenso conocimiento etno-farmacológico, lo que
constituye un punto importante de partida en las investigaciones dirigidas a la
búsqueda de productos naturales con acción biológica13,18. De igual
manera, los vegetales sintetizan metabolitos secundarios, como las
fitoanticipinas y las fitoalexinas que utilizan para protegerse de infecciones
por agentes fitopatógenos, entre ellos los hongos. Por esta razón, dichas
moléculas pueden ser aspirantes para ensayos in vitro contra agentes micóticos involucrados en infecciones
humanas.19,20
Actualmente
se dispone de una diversidad de agentes antimicóticos adquiridos de plantas que
han sido ensayados tanto in vitro como
in vivo con resultados favorables18.
De la destilación de las hojas de la planta australiana Melaleuca alternifolia se obtiene el aceite esencial del árbol de té,
un fitofármaco que ha expresado actividad antimicótica por la acción directa de
los componentes activos terpinen-4-ol y 1,8-cineol, a una concentración que varía
del 29 % al 45 % y del 4,5 % al 16,5 %, respectivamente, contra las estructuras
de las membranas celulares, no solo en hongos sino también en bacterias. El
aceite es usado para el tratamiento de infecciones en la piel por hongos de los
géneros Candida y Malassezia, y en la onicomicosis causada
por dermatofitos. Con la aplicación tópica del aceite no se han descrito
reacciones adversas; sin embargo, la administración oral accidental produjo toxicidad
sistémica.21,28
Por
su parte, en los extractos alcohólicos, los aceites esenciales y los compuestos
de naturaleza sulfúrica aislados de los bulbos de ajo (Allium sativum) se ha demostrado un importante efecto antimicótico,
atribuido a los compuestos activos alicina y ajoeno, sobre especies de los géneros
Candida, Malassezia, Cryptococcus y Aspergillus, así como contra especies
de dermatofitos y Paracoccidioides
brasiliensis29-34. Aunque la alicina es efectiva, su uso puede
ser limitado por la inestabilidad que presenta; en contraste, el ajoeno,
producto de la degradación de la alicina, resulta ser un compuesto más estable
y la formulación tópica para el tratamiento de Tinea pedis, cruris y corporis ha mostrado resultados efectivos.29,34
De
la planta Eucalyptus globulus se extraen
aceites esenciales, extractos e infusiones con acción antimicótica, a
concentraciones entre el 54 % y el 95 % del componente activo 1,8-cineol. El
uso tópico del extracto crudo y el aceite esencial producen irritación dérmica
y dermatitis de contacto35. Del mismo modo, las plantas Thymus vulgaris y Thymus zygis son fuente de las moléculas de timol y carvacrol,
ambas con reconocido efecto desinfectante en heridas y componentes de enjuagues
bucales. También, es reconocida su actividad principalmente contra Crytococcus neoformans y especies de Candida, Aspergillus, Saprolegnia y Zygorhynchus.36
Por
otro lado, las fitodefensinas son moléculas originadas por las plantas, de
naturaleza peptídica y ricas en cisteína, con capacidad de inhibir el
crecimiento de los hongos al causar en ellos cambios morfológicos y daños en
algunas de sus estructuras celulares37-40. Mientras que en las
semillas de las plantas Zea mays se halla
la proteína zeamatina, cuya función es proteger a la planta de hongos patógenos
por la capacidad de provocar lisis osmótica.
39-41 En el caso de Candida albicans, dicha proteína reprime
su crecimiento a una concentración mínima inhibitoria de 0,5 mg/L37, 39-41.
Otra
de las opciones terapéuticas antifúngicas procedentes de plantas que está en
estudio son los aceites esenciales ozonizados, los cuales son productos de la
oxidación lipídica, originada por la reacción del ozono con los ácidos grasos y
otros sustratos contenidos en los aceites vegetales. Estos compuestos tienen
actividad germicida, inmunoestimulate y restauradora de tejidos, por lo que
constituyen una innovadora estrategia para tratar distintas patologías.42
Existen
diversos compuestos naturales que pueden ser empleados como sustrato de la
ozonización desde aceites vegetales (oliva, girasol, coco, cacao, aguacate,
almendra, palma, sésamo, jojoba, etc.), aceites esenciales o sus componentes
(geraniol, linalol, canfeno, farnesol, etc.) y aceite de hígado de animales43.
En principio un sustrato con un mayor número de dobles enlaces carbono-carbono es
más susceptible a reaccionar con el ozono. Por ejemplo, el aceite de girasol
con predominio en su composición de ácidos grasos con doble instauración será
más reactivo que el aceite de oliva con predominio de ácidos grasos mono
insaturados. Estos dos últimos aceites son los más empleados, en este caso el
criterio de selección se basa en que son los que tienen un mayor número de
estudios que soportan sus aplicaciones médicas. Un estudio que comparó ambos
aceites encontró similar espectro antimicrobiano entre ellos, con la excepción
de que el elevado índice de peróxido del aceite de oliva confirió mayor
actividad antimicrobiana frente a Pseudomonas
aeruginosa, a diferencia del aceite de girasol cuyo índice de peróxido es
menor.44
El
aceite de oliva se obtiene a partir del fruto del olivo y el de girasol se origina
de la semilla de la flor de girasol. Ambos contienen distinta composición de
ácidos grasos: el aceite de oliva presenta una alta proporción de ácido oleico
(65-85 %), mientras que el aceite de girasol es rico en linoleico (48-74 %) y
oleico (14-39 %) 45. La
reacción del ozono con estos aceites se produce casi exclusivamente con los
dobles enlaces carbono-carbono presentes en los ácidos grasos insaturados46.
Dicha reacción produce varios compuestos oxigenados tales como hidroperóxidos,
ozónidos, aldehídos, peróxidos, diperóxidos y poliperóxidos46-50,
los cuales podrían ser responsables de la amplia actividad biológica de los aceites
vegetales ozonizados. Conjuntamente dichos aceites poseen otros efectos
beneficiosos como: acción antiinflamatoria, analgésica y regenerante.51,52
Hoy
en día, el uso de los aceites vegetales ozonizados se ha ampliado rápidamente
al igual que sus sub-productos, los cuales resultan ser compuestos novedosos,
que parecen adecuados para el tratamiento tópico de diversas patologías como:
infecciones en la piel, micosis en uñas, pie diabético, parasitosis,
papilomatosis, lesiones traumáticas, heridas infectadas, úlceras, escaras,
lesiones herpéticas, infecciones por hongos, picaduras de insectos, dermatitis,
pieles en fase inflamatoria por dermatitis atópica, prurito interdigital,
psoriasis, infecciones y alteraciones vaginales, quemaduras, procesos
infecciosos estomatológicos, entre otros53,54. En relación a esto,
los aceites ozonizados implican alternativas eficientes y de extensa disponibilidad
que pueden originarse a corto plazo.
A
propósito de un caso, Menéndez et al (2008) realizaron un estudio a doble ciego en
60 mujeres afectadas de vulvovaginitis por C.
albicans que se dividieron en 2 grupos (uno tratado con óvulos que
contenían como principio activo aceite de girasol ozonizado y otro grupo con
óvulos de nistatina). Los tratamientos se mantuvieron por 10 días y en ambos
casos se trató también a la pareja sexual. Al final del estudio los resultados
microbiológicos y clínicos demostraron un 100 % de curación en los sujetos
tratados con óvulos de aceite de girasol ozonizado y un 50 % en los del grupo
control. En todos los grupos de tratamiento hubo buena tolerancia a los
compuestos ozonizados55. Resultados igualmente satisfactorios se
reportaron durante el tratamiento de la vulvovaginitis causada por Candida, tratada con manteca de cacao
ozonizada, según un estudio llevado a cabo por Lezcano et al en el año 1998.56
En
los últimos años, las patologías fúngicas han tenido un aumento creciente en la
población humana y animal, convirtiéndose en un problema importante de salud
que afecta a gran parte de la población mundial, disminuyendo su calidad y
expectativa de vida por la morbimortalidad; lo que sumado a la escasa
disponibilidad de antifúngicos convencionales, al desarrollo de mecanismos de
resistencia, elevados costos y efectos adversos (hepatotoxicidad,
nefrotoxicidad, fototoxicidad), ha estimulado el desarrollo de nuevas moléculas
de origen sintético y natural, buscando mayor eficacia, espectro de acción y
potencia. Entre éstos, existen productos de origen natural que por su
composición son mejor tolerados por el hospedero y muchas veces conllevan numerosos
beneficios para los pacientes57-61. Por estas razones, se deben
orientar los esfuerzos a la búsqueda de nuevos antimicóticos que superen dichas
limitaciones.
En
vista de que la naturaleza es fuente de una extensa diversidad de moléculas
bioactivas que podrían ser empleadas como base para el diseño y la formulación
de nuevas generaciones de medicamentos, el cual pudiese ofrecer numerosas
opciones para solventar diversos problemas de salud; siendo el objetivo de esta
búsqueda el hallazgo de fármacos con mayor espectro de acción, menos costo y
efectos adversos que los existentes.
El
uso clínico de los aceites ozonizados en enfermedades infecciosas presenta
numerosas ventajas con respecto a las terapias convencionales tales como el abaratamiento
de los tratamientos, efectos similares o superiores a los antibióticos
tradicionales, un amplio espectro
antimicrobiano y un bajo índice de eventos adversos. La capacidad
germicida que estos agentes manifiestan ha sido históricamente reconocida, sin embargo, a pesar de haber transcurrido
poco más de un siglo desde sus primeras aplicaciones en el tratamiento de
enfermedades infecciosas, el uso de los compuestos ozonizados no ha logrado ser
implementada como práctica eficaz y confiable en la mayoría de los países.62,63
Además
de la actividad germicida, los productos de la oxidación lipídica que se
generan tras la reacción del ozono con los ácidos grasos y otros sustratos, forman
compuestos con propiedades inmunoestimulate y reparadora de tejidos. La
estabilidad de los preparados ozonizados permite el desarrollo de formulaciones
convencionales para su uso clínico; de allí que el estudio más profundo de los
efectos biológicos de estos preparados reforzará las bases científicas de su
empleo en diferentes patologías.
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