¿UNA
OPCION PARA Staphylococcus aureus
METICILINO RESISTENTE?
Lcda. Cyndy Figueredo
Residente de segundo año.
Residente de segundo año.
Staphylococcus aureus es considerada una bacteria potencialmente patógena para el humano a
nivel mundial, causante de diversas infecciones en piel y tejidos blandos,
neumonía, septicemia, entre otras, debido a que posee diversos mecanismos de
virulencia. Con la introducción de la penicilina en los años 40 como
tratamiento, se logró el control de estas infecciones.1
No obstante, a pocos años de su
inclusión se observó que aproximadamente 60% de los aislamientos presentaron
resistencia a la penicilina. Posteriormente en 1959, con la inserción en la
industria farmacológica de la meticilina, se plantea una nueva alternativa,
hasta que dos años después de su uso se detecta la primera cepa de S. aureus
resistente a este agente antimicrobiano denominándose a estas cepas Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (SARM).1
Esta
resistencia es conferida por una mutación en el gen mecA, que codifica la transcripción de una proteína ligadora de
penicilina adicional conocida como PBP2a o PBP2’ con actividad transpeptidasa,no
presente en las cepas sensibles a meticilina y que no tiene afinidad por los
antibióticos β-lactámicos(incluidas cefalosporinas, combinaciones con inhibidores
de β-lactamasas y carbapenemes) exceptoCeftarolina y Ceftobiprole.2
Ceftarolina es una cefalosporina de cuarta
generación, bactericida, la cual tiene alta afinidad por las PBP2a por lo que
mantiene potente actividad in vitro contra SARM, siendo una opción terapéutica,
sobre todo cuando se presenta resistencia a otros antimicrobianos.3Fue
aprobada para su uso en adultos mayores de 18 años en octubre del 2010 por la Food
And DrugAdministration (FDA) en EEUU,para el tratamiento de Neumonía
Adquirida en la Comunidad (NAC) e Infecciones Bacterianas de la Piel y Partes
Blandas (IBPPB), causadas por cepas de Staphylococcus
aureus (sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pneumoniae, Haemophilusinfluenzae,
Moraxellacatarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y
Klebsiellaoxytocano productoras de Betalactamasas.4Fue
autorizada en agosto del 2012 para su distribución en la Unión Europea,por el European
Medicines Agency (EMEA).
Es
un antimicrobiano semisintético, derivado de cefozopran una cefalosporina de
cuarta generación, con una modificación importante, la adición de un anillo de
1,3 - tiazol a la posición 3 del anillo de cefem a través de un enlazador de
azufre, que se cree que es responsable de la actividad anti–SARM.3
Al
igual que otros antibióticos β-lactámicos, reacciona químicamente con las
proteínas de unión a penicilina (PBP) para formar uniones estables
(acilo-enzimas inactivas), evitando el entrecruzamiento de peptidoglicano en la
pared celular bacteriana. Esto conduce a una pared celular debilitada, que
finalmente se rompe debido a las fuerzas de presión osmótica.3
Existe
en dos presentaciones: Teflaro distribuida por ForestLaboratoriesInc (EEUU) en Estados Unidos, Canadá y Japón; y
Zinforo distribuido por AstraZeneca (Europa) en el resto del mundo.5Aun
no se distribuye en Venezuela.
Estudios de
susceptibilidad in vitro
Según
estudios previos de susceptibilidad in
vitro, la gran mayoría de SARM son sensibles a Ceftarolina (basados en los
criterios interpretativos de CLSI o EUCAST), demostrando la potente actividad in vitro,
pudiendo representar una valiosa opción
de tratamiento para las infecciones causadas por estos microorganismos.
En un estudiorealizado por Sader et al. (2013), donde se analizaron 8.869 cepas deSARM, las cuales se recogieron de forma consecutiva en 82
centros médicos de Estados Unidos entre enero de 2008 y diciembre de 2011,
Ceftaroline fue muy activo con un 97,2 % de sensibilidad (MIC50/90,
0,5/1 g/ml).7
Por otro lado Farrell et al. (2013) estudiaron cepas de SARM aisladas en 52
centros médicos de 19 países Europeos por el programa AWARE, encontrando 100%
de sensibilidad para ceftaroline.8
A nivel de Latinoamérica Flamm et al. (2013) reportaron un estudio donde se
analizaron 185 cepas de SARM, aisladas en 15 centros de 5 países: Argentina,
Brasil, Chile, Colombia y México en el 2010, obteniendo un 69,4 % de
sensibilidad para ceftaroline, 30,6% intermedio, no encontrándose resistencia.9
En un siguiente estudio se analizaron 409 cepas de SARM aisladas en 17 centros
de 7 países: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Panamá y Venezuela en
el 2011, encontrándose 61,6 % de sensibilidad para ceftaroline, 38,4%
intermedio y de igual manera no se encontró resistencia.10
Recientemente
Alm y cols. (2014), publicaron los resultados obtenidos de un estudio en el
cual se caracterizó 4 aislamientos de SARM resistentes a ceftaroline (CIM >2
µg/L), aislados de 8.037 cepas de SARM (0,04% de resistencia) estudiadas
durante el programa AWARE del 2010, llevado a cabo antes de la aprobación de
Ceftaroline en Europa, con el fin de dilucidar el mecanismo de esta
resistencia. Se encontró que dichos aislamientos tenían una mutación Glu239Lys
en el dominio de unión no-penicilina de la PBP2a y una mutación Glu447Lys adicional
en el dominio de unión a penicilina de dicha proteína, lo cual afecta la
actividad in vitro de Ceftarolina
contra SARM.6Sin embargo no hay evidencia de la repercusión de esta
resistencia en la práctica clínica (in
vivo).
Evidencia Clínica
La Autorización de Comercialización de Zinforoy Teflaro se basó en datos
del programa de ensayos clínicos de Fase III, que ha incluido cuatro ensayos de
registro fundamentales: CANVAS 1 y 2 en Infecciones de Piel y Partes Blandas
complicadas (IPTBc) y FOCUS 1 y 2 en Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC).
Estos estudios han demostrado una eficacia clínica constante en el tratamiento
de IPTBc y NAC, con el perfil de tolerabilidad que se le reconoce al grupo de
las cefalosporinas. Las reacciones adversas más frecuentes, que se produjeron
en ≥ 3% de los pacientes tratados con Ceftarolina, fueron diarrea, dolor de
cabeza, náuseas y prurito y por lo general fueron de una gravedad entre leve y
moderada.11,12
Ceftarolina también demostró eficacia clínica en grupos de pacientes
vulnerables, por ejemplo en ancianos, o en aquellos pacientes con
comorbilidades subyacentes (como diabetes mellitus, vasculopatía periférica en
IPTBc, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] o asma en NAC). Pudiendo
esto ayudar a superar algunos de los retos actuales a los que se enfrentan los
médicos cuando tratan a estas poblaciones de pacientes, que necesitan un
tratamiento eficaz sin comprometer la tolerabilidad.11,12
Conclusión
Debido a su espectro antimicrobiano, perfil
farmacocinético y características farmacodinámicas, Ceftarolina se podría
situar como el primer antibiótico betalactámico activo frente a SARM, con todas
las ventajas que un betalactámico ofrece: gran poder bactericida y eficacia
antibacteriana, capacidad reducida de selección de resistencias, gran
tolerabilidad, incluso en pacientes con insuficiencia renal y hepática, y la
posibilidad de terapias combinadas y de aumento de dosis para situaciones de
mayor gravedad.
Aunque no se encuentra entre las indicaciones
aprobadas, la bacteriemia, endocarditis y osteomielitis por SARM se encuentran
entre sus posibles futuras indicaciones, precisamente por su alta capacidad
bactericida y seguridad a dosis altas y los excelentes datos de modelos
experimentales. Sin embargo es preciso disponer de másinformación, tanto
experimental como clínica, para poder posicionar el fármaco en estas
indicaciones.
En Venezuela se cuenta con escasos estudios previos que reflejen el
comportamiento in vitrode Ceftaroline
en cepas de SARM que
permitan determinar su perfil de susceptibilidad para establecer su
posible eficacia terapéutica en las infecciones causadas por este microorganismo,
y así poder documentar la actividad de este fármaco que podría traer
implicaciones favorables en la clínica.
REFERENCIAS
BIBLIOGRAFICAS
1.
Sandrea LB, Piña EJ, Paz A, Torres EL.
Determinación de la resistencia a meticilina y eritromicina de cepas de Staphylococcus
aureus aisladas en un hospital del estado Zulia. RevSoc Ven Microbiol. 2012;32(2):88-94.
2. The Center for Food Security and Public
Health. Methicillin
Resistant Staphylococcus aureus. [Internet].2011
[citado 10 Feb 2014]. Disponible en: http://www.cfsph.iastate.edu/Factsheets/pdfs/mrsa.pdf.
3. Jorgenson
MR, DePestel DD, Carve Pl. Ceftaroline Fosamil: A Novel Broad-Spectrum
Cephalosporin with Activity Against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. Ann Pharmacother. 201; 45(11):1384-1398.
4. Fda.gov
[Interne]. Maryland: FDA; 2010 [actualizado 19 Abr 2013; citado 05 Jun 2014].
Disponible en:
5. Zinforo (ceftarolinefosamil). European Medicines Agency (EMA)
[Internet]. [Citado 12 Jun 2015]
Disponibleen: http://www.ema.europa.eu
6. Alm R.A., McLauglin R.E. Hos V.N., Sader H.S.
Laconis J.P. Lairi S.D. Analysis of Staphilococcus aureus clinical isolates
with reduce susceptibility to ceftaroline: an epidemiological and structural
perpective. JAntimicrobChemother.2014; 69(8):2065-2075.
7. Sader H.S, Flamm R.K, Jones R.N. Antimicrobial Activity of Ceftaroline Tested
against Staphylococci with Reduced Susceptibility to Linezolid, Daptomycin, or
Vancomycin from U.S. Hospitals, 2008 to 2011. Antimicrob Agents
Chemother, 2013;57(7): 3178-3181.
8. Farrell D.J., Flamm .RK., Sader H.S. Jones R.N. Spectrum and potency of ceftaroline tested
against leading pathogens causing skin and soft-tissue infections in Europe
(2010), 2013; 41(4):337-342.
9. Flamm .RK., Sader H.S. Jones R.N. Spectrum and potency of ceftaroline against
leading pathogens causing community-acquired respiratory tract and skin and
soft tissue infections in Latin America, 2010.Braz J InfectDis., 2013; 17(5): 564–572.
10. Flamm .RK.,Sader H.S. Jones R.N. Ceftaroline activity tested against
contemporary Latin American bacterial pathogens (2011). Braz J
InfectDis., 2014 ;18(2):187–195.
11. File T.M.,
Low D.E., Eckburg P.B., Talbot G.H., Friedland H.D., Lee J., et al. Integrated
analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: Randomized Double-Blinded, Multicenter Phase 3
Trials of the Efficacy and Safety of Ceftarolinefosamil versus Ceftriaxone in
Patients with Community-acquired Pneumonia. Clin Infect Dis., 2010;
51(2):1395–1405.
12. Corey G.R.,
Wilcox M., Talbot G.H., Friedland H.D., Baculik T., Witherell GW, et al.
Integrated Analysis of CANVAS 1 and 2: Phase 3, Multicenter, Randomized,
Doubleblind Studies to Evaluate the Safety and Efficacy of Ceftaroline Versus
Vancomycin Plus Aztreonam in Complicated Skin and Skin-structure Infection.ClinInfectDis.,
2010; 51(6):641– 650.
No hay comentarios:
Publicar un comentario