UTILIDAD DIAGNOSTICA DE ADENOSINA DEAMINASA (ADA)
EN LA TUBERCULOSIS PLEURAL
Esp Thomas Martinez
Bacteriologo
La Tuberculosis (TB)
es una enfermedad bacteriana causada por Mycobacterium
tuberculosis que sigue siendo un
importante problema de salud pública a nivel mundial.Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), un tercio de la población mundial (1,7 billones) está infectada por M.
tuberculosis con una incidencia de 9,0 millones de casos nuevos en el año
2014, siendo responsable de 2
millones de muertes. Este informe contiene datos de 202 países y territorios,
el cual muestra un aumento en las cifras mundiales de nuevos casos de TB y de
muertes por esta causa en el año 2013 1.
La TB es
una enfermedad infectocontagiosa reemergente, caracterizada por elevada
morbi-mortalidad en países en vías de desarrollo y en zonas urbanas de países
desarrollados. En Latinoamérica la incidencia anual promedio es de 46 casos por
100.000 habitantes y en Venezuela de 25 casos por 100.000 habitantes, ocupando
el primer lugar como causa de muerte por un único agente infeccioso 2.
En
nuestro país existe el Programa Nacional Integrado de Control de la
Tuberculosis, en la Evaluación Epidemiológica Año 2014, reporta escasas
variaciones según la incidencia notificada de la enfermedad, con un aumento en
la tasa de incidencia de casos nuevos y la tasa de mortalidad de TB correspondientes
a los años anteriores. No obstante, existen marcadas diferencias en estos
índices cuando se desagregan por estados, los cuales están determinados por el
nivel de inclusión de la población a servicios básicos: alimentación, salud,
educación, vivienda y a la accesibilidad al diagnóstico de la enfermedad, así
como el seguimiento del tratamiento hasta la curación del paciente; sin embargo
este mismo reporte expresa una variación según la regionalidad, donde se
observa un aumento de incidencia en el Dtto. Capital y la Gran Caracas,
pudiendo deberse a un subregistro o que los pacientes del interior vienen
tratados en la zona 3, 4.
Inicialmente la TB fue
considerada inicialmente como una enfermedad exclusivamente pulmonar, pero
actualmente se conoce que el bacilo cuenta con estrategias para evadir el
sistema de defensa del huésped y migrar hacia otros órganos, provocando una TB
extrapulmonar, generando así daños funcionales dependiendo el sitio anatómico
de invasión 5.
La TB
extrapulmonar, según los
criterios de clasificación de la OMS, es una infección producida por M.
tuberculosis que afecta a tejidos y órganos fuera del parénquima pulmonar
como resultado de la diseminación hematógena y linfática del bacilo5. La TB pleural es la más común en las TB extrapulmonares, seguida de
la localización a nivel ganglionar, meníngea, osteoarticular y urogenital, siendo el resto de localizaciones infrecuentes
6.
La
TB pleural constituye la manifestación extrapulmonar más frecuente de dicha
infección y se presenta con frecuencia variable, según el país, hasta en un 30%
de los pacientes con TB, independientemente de la coinfección por VIH. La
micobactería invade directamente la cavidad pleural a través de la ruptura de
focos caseosos subpleurales alrededor de 6 a 12 semanas después de la infección
primaria. Los antígenos de las proteínas del bacilo inducen una reacción de
hipersensibilidad tardía que estimula la secreción de citoquinas que a su vez
activan a los macrófagos, alteran la permeabilidad de los vasos pleurales y
causan la formación de granulomas. El derrame pleural es consecuencia de la
inflamación pleural granulomatosa aguda y de la salida de líquido desde nidos
subpleurales hasta el espacio pleural 7,8. Además, la pleuritis linfocítica obstruye los vasos
linfáticos en la pleura parietal, lo que conduce a una disminución del
aclaramiento de líquido pleural del espacio pleural. El derrame pleural se
produce a partir de la combinación del aumento en la formación del líquido
pleural y la disminución en su
eliminación 9.
En contraste, la inmunopatogénesis de la TB pleural en
pacientes infectados por VIH es diferente, debido al agotamiento de células T
CD4 y posterior reducción de las respuestas de citoquinas y antígenos
específicos. Los pacientes infectados por el VIH tienen disminución tanto del
número de células T CD4 como de la respuesta de citoquinas a la TB. Cuando se
carece de estos componentes inmunológicos la respuesta inmune protectora se
debilita significativamente 10.
La TB pleural
es la principal causa de derrame pleural en muchos países. Se espera que por lo general, la
incidencia relativa de la pleuresía tuberculosa sea mayor en un entorno de alta
prevalencia de TB. La pleuresía
tuberculosa representa aproximadamente el 4% de todos los casos de TB en los
Estados Unidos y Brasil, el 20% en el sur de África, mientras que en Asia para el año 2012
representó el 34% de todos los casos de TB extrapulmonar 11.
De todos los casos nuevos
de TB extrapulmonar notificados en las
Américas en el 2011, alrededor de 83% eran casos nuevos de TB pleural, 16% correspondían
a casos nuevos de otras TB extrapulmonares y 1% casos de TB cuya localización
no fue notificada. La proporción de casos de TB extrapulmonar varió entre los
países en un 5,8% y 35%, lo cual puede
deberse a diferencias en las definiciones de casos o en la capacidad de
diagnóstico 11,12.
La
situación de Venezuela con respecto a los indicadores del resto de las Américas
la sitúa en un país con una carga de TB mediana. Sin embargo, en lo que
respecta al porcentaje de detección de casos para el país, se ha encontrado por
encima del promedio de la Región de las Américas el cual fue de 65%12,.
La TB extrapulmonar constituye alrededor del 20% de todos los casos de esta
enfermedad13. De acuerdo con el Programa
Nacional Integrado de Control de la Tuberculosis, en la Evaluación
Epidemiológica Año 2014, la TB pleural es la
presentación clínica más frecuente de la TB extrapulmonar, lo que constituye el
50,4% del número total de casos 3.
En relación al diagnóstico de la enfermedad,
ésta se lleva a cabo en función de las características clínicas, la radiología,
anatomía patológica, microbiología y otras pruebas complementarias. Sin embargo
la microbiología es fundamental ya que, además de la posible detección
microscópica de los bacilos en la muestra, el aislamiento del agente causal en
el cultivo y su posterior identificación sigue siendo la clave del diagnóstico
definitivo de TB14. Debido que la TB pleural es una forma de
presentación poco bacilífera, se hace difícil el diagnóstico con los métodos tradicionales
como la baciloscopía o el análisis directo para la detección de Bacilos
Acido Resistentes (BAR) por la tinción de Ziehl-Neelsen, siendo positivo en
menos del 10% de los casos. Así mismo, el cultivo en
medios específicos para micobacterías del líquido pleural y la
biopsia pleural no supera una tasa de positividad del 40% y proporciona
un diagnóstico tardío como consecuencia del lento crecimiento de M.
tuberculosis en el mismo (6 a 8 semanas) 15.
Siendo la técnica confirmatoria
de referencia, junto con la biopsia pleural, el cultivo microbiológico, clásicamente
las expectativas de crecimiento de micobacterías han sido bajas, con
porcentajes de aislamiento muy variables, entre un 8,5% y un 35% (1/3 de los
casos) según los estudios.
A pesar del auge y el avance en los últimos años de los métodos moleculares
para la detección precoz de ADN de la micobactería, el cultivo sigue siendo el
método de referencia que permite el diagnóstico microbiológico definitivo que
confirma el diagnóstico, y posibilita realizar pruebas de sensibilidad in
vitro a los antimicrobianos y estudios moleculares para su vigilancia
epidemiológica 15.
En la actualidad
entre las técnicas diagnósticas extrapulmonares se encuentra la técnica
desarrollada por Guisti y
Galanti (1974), basada en la transformación de la Adenosina por la Adenosina Deaminasa presente
en la muestra en Inosina
y amoníaco. El amoníaco reacciona con el hipoclorito de sodio y fenol (con
nitroprusiato de sodio en medio alcalino como catalizador), para formar
Indofenol, que proporciona un color azul, el cual se
mide espectrofotométricamente16. La determinación de la actividad enzimática de ADA, es producida
citoplasmáticamente, producto del catabolismo de las purinas en la respuesta mediada por las células mononucleares, y su
detección valora directamente la respuesta inmune ante M. tuberculosis. En
el líquido pleural, esta enzima cataliza la deaminación irreversible de
Adenosina y Deoxyadenosina a Inosina y Deoxyinosina, respectivamente, liberando
amoníaco 16.
La determinación de ADA es
un ensayo de biomarcador no específico producido durante el proceso inflamatorio,
liberado de linfocitos, monocitos, macrófagos y neutrófilos durante la
respuesta inmune a M.
tuberculosis, por microorganismos
vivos fagocitados y tiene una mayor sensibilidad, especificidad, razón de
probabilidad positiva y valor predictivo positivo para diferenciar TB pleural
de los derrames pleurales malignas. Por
esta razón, esta prueba es recomendada cuando se pueda realizar toracocentesis
sin complicaciones potenciales graves. Esta técnica
representa muchas ventajas en el diagnóstico presuntivo y complementario, que
permite en conjunto con la valoración clínica y la adecuada clasificación del
líquido pleural (tipo exudado con predominio de mononucleares), orientando al
clínico en la iniciación del tratamiento para la pronta resolución de la
enfermedad 17.
La prueba de ADA en líquido pleural es
un examen diagnóstico útil en pacientes con efusión pleural de etiología
incierta, sobre todo en lugares donde existe una prevalencia alta de TB. La
situación epidemiológica y la identificación de los grupos de pacientes permite
agilizar y mejorar el diagnóstico de laboratorio, logrando diferenciar ésta de
otras causas de derrame pleural, como neumonías, neoplasias, colagenopatías, lo
cual permite tomar decisiones terapéuticas tempranas 18.
El ADA en líquido pleural se determina de
forma rutinaria en países donde la prevalencia de TB como causa de derrame
pleural es alta/moderada. Sin embargo, en países donde la prevalencia es baja,
el valor predictivo positivo de esta prueba será también bajo, por lo que su
utilidad radicaría en poder descartar la enfermedad (alto valor predictivo
negativo) 19.
En estudios recientes realizados alrededor del mundo por
diferentes investigadores (Arnold et al. en Londres-2015, Metha et al. en India-2014 y Devkota
et
al. en Nepal-2012), obtuvieron que la prueba de ADA tiene mayor
utilidad para confirmar el diagnóstico que para descartar la enfermedad, cuando un mayor porcentaje de mononucleares en el
recuento diferencial de leucocitos
incrementaría la sospecha de TB pleural, aumentando la sensibilidad y
especificidad considerablemente.
Además de
ser una prueba fácil y económica es también efectiva y eficaz para el diagnóstico rápido de la TB 20,
21,22.
En Latinoamérica,
específicamente en Venezuela, ha sido posible mantener continuidad en la
utilización de técnicas de baciloscopía, pero ha sido difícil sostener métodos
microbiológicos convencionales, como el cultivo, ya que dependen de infraestructura
especial; los equipos relativamente sofisticados para PCR necesitan importación
frecuente de reactivos y repuestos además de tener altos costos recurrentes20.
De acuerdo a las consideraciones sobre la implementación de nuevas herramientas
diagnósticas en las redes de laboratorios de TB, la selección de la técnica diagnóstica deber estar condicionada por los recursos
disponibles o posibles de obtener, en forma regular y continua, para cubrir las
prioridades en las que es aconsejable su aplicación, es por ello de debemos
tener en cuenta la determinación de ADA 24 .
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