Programa Nacional de Formacion Avanzada en Bacteriologia Clinica (PNFA-BC)

 

República Bolivariana de Venezuela

Universidad de las Ciencias para la Salud 

Hospital Vargas de Caracas

Programa Nacional de Formación Avanzada en Bacteriología Clínica

 

 

Susceptibilidad a colistin en cepas multidrogo-resistentes aplicando la técnica modificada de pre-difusión en disco

 

 

Autora: Bacterióloga Dhamarys A. Esteves O.

Correo electrónico: dhamarys.esteves2019@gmail.com

Octubre 2021

 

 

Desde el descubrimiento de los antibióticos en 1928 (Baron et al., 2018), el ser humano ha abierto una batalla evolutiva entre el tratamiento de las enfermedades infecciosas y las estrategias de evasión a éstos por parte de las bacterias. El conflicto ha surgido como consecuencia del uso inadecuado de los antibióticos para el tratamiento de diversas enfermedades, largos tiempos de hospitalización, uso frecuente de dispositivos invasivos en los procedimientos médicos, uso de antibióticos de forma descontrolada en animales de consumo, aplicación ineficiente de las medidas de prevención y control, como son las medidas de barrera, la higiene de manos y la limpieza y desinfección, entre otros (OMS, 2021). Éstos constituyen los factores más importantes para la selección y diseminación de bacterias que son denominadas multidrogo-resistentes (MDR) que se definen como las bacterias resistentes a por lo menos tres familias diferentes de antibióticos (ReLaVRA, 2019). Entre éstos tenemos un grupo de patógenos extremadamente resistentes que son Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y enterobacterias productoras de carbapenemasas, especialmente Klebsiella pneumoniae (Aguayo et al., 2016).

            A partir del año 2020, con la declaración de la pandemia mundial por Covid-19, la incidencia de bacterias MDR por el uso de antibióticos para el tratamiento de pacientes en unidades de cuidados intensivos y terapia, ha aumentado de manera significativa. Esto representa un serio problema de salud pública a la que el mundo se enfrenta hoy, entre otras razones, porque se han desarrollado pocas moléculas nuevas de antibióticos, y se han limitado los recursos y esfuerzos destinados para tal fin, así como un auge en el uso indiscriminado de antibióticos para tratamientos empíricos.

Algunas moléculas de nueva generación que se usan en el mundo para el tratamiento de las infecciones por bacterias MDR son ceftolozano/tazobactam (C/T), ceftazidima/avibactam (CAZ/AVI), meropenem/vaborbactam, imipenem/relebactam y cefiderocol, entre otros (Barcelona et al., 2020). Sin embargo son pocos los países de Latinoamérica que cuentan con éstas opciones terapéuticas, forzando a los médicos tratar las infecciones con antibióticos que antes se desconsideraban por sus efectos adversos en el humano.

Tal es el caso del Colistin, el cual, en los últimos diez años, ha resurgido como parte fundamental de los planes antibióticos frente a infecciones por patógenos extremadamente resistentes como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y enterobacterias productoras de carbapenemasas, especialmente Klebsiella pneumoniae (Aguayo et al., 2016), así como la Tigeciclina y la Fosfomicina endovenosa.

Sin embargo ya para el año 2015, en China, se reporta el primer caso mundial de resistencia a colistin y posteriormente, en Venezuela, se reporta el primer caso de resistencia a colistin por un gen transmisible identificado como mcr-1 en un hombre que reside en Cumaná.

La combinación de estas situaciones (uso del colistin como tratamiento de infecciones por bacterias MDR y la presencia de un gen de resistencia), hace necesario el establecer métodos para evaluar el perfil de susceptibilidad a colistin, determinar puntos de corte y correlacionarlo con la clínica, lo cual ha resultado ser un reto debido a la gran cantidad de parámetros que pueden afectar los resultados, como son la naturaleza catiónica del compuesto, el alto peso molecular, la heterogeneidad en la composición del principio activo, el fenómeno de heterorresistencia, entre otros (Pasteran et al., 2020).

Es así como se ha recurrido a la búsqueda de técnicas como el método de pre-difusión en disco, estandarizado por la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud “Dr. Carlos Malbrán” entre los años 2013-2016, que permite una alternativa sencilla, económica, reproducible y con una especificidad aceptable, según las categorizaciones establecidas por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorios (CLSI, del inglés The Clinical & Laboratory Standards Institute), para el estudio de susceptibilidad de colistin en bacterias multidrogo-resistentes (Pasteran et al., 2020). La práctica de este método y las bacterias seleccionadas para el estudio están respaldadas por el documento del Consenso Latinoamericano establecido por los países que conforman la Red Latinoamericana de Vigilancia de la Resistencia a los Antibióticos (ReLaVRA) coordinada por la Organización Panamericana de la Salud (OPS), entre las cuales se encuentra la participación de Venezuela como parte del comité.

En el Hospital Vargas de Caracas se han registrado entre los meses de enero 2020 a febrero 2021, un total de 764 aislamientos de microorganismos (entre bacterias y hongos), de los cuales 21 aislamientos corresponden a Pseudomonas aeruginosa MDR, 48 aislamientos corresponden Acinetobacter spp. MDR y 12 aislamientos a enterobacterias productoras de carbapenemasas. Sumado a ello se contabilizaron 143 aislamientos de Enterobacterias productoras de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE), las cuales, por falta de recursos para realizar una evaluación completa del patrón de susceptibilidad, pueden contener un sub-registro de otras cepas productoras de carbapenemasas que no fueron identificadas.

Considerando adicionalmente la ausencia en el país de los nuevos antibióticos desarrollados para los microorganismos MDR, se observa la necesidad de recurrir a la evaluación de la susceptibilidad de otros agentes antimicrobianos, como es el caso de colistin, que pueda proporcionar una alternativa terapéutica y, a la vez, que también alerten de la presencia de mecanismos de resistencias, si la hubiere, con un método estandarizado y probado, de detección rápida y económica amoldado a las disponibilidades de recursos de la institución, que permita ofrecer una opción terapéutica probada in vitro, así como la detección de nuevas cepas panresistentes que pudieran agravar la situación.

El colistin es un antibiótico de la familia de las polimixinas que fue introducido en la práctica clínica en la década de los 50 (Aguayo et al., 2016), sin embargo, su uso se discontinuó en forma sistemática con el desarrollo de otros agentes activos sobre bacilos Gram negativos y que, en general, se asociaban a menores fenómenos de toxicidad. Actualmente su uso se ha incrementado en forma notable concomitantemente a la descripción de una mejor tolerancia a la descrita en décadas previas, pero también a la creciente descripción de aislados resistentes.

El sitio blanco de las polimixinas, aprovechando su naturaleza anfipática, es el lípido A del lipopolisacárido. Esencialmente la presencia de la polimixina produce un desplazamiento de los cationes bivalentes de calcio y magnesio que le dan estabilidad al lipopolisacárido bacteriano. Una vez inestabilizada la estructura, se provoca una expansión estructural de la membrana externa que finalmente ocasiona la pérdida de la resistencia osmótica de la bacteria, ejerciendo un efecto bactericida en la misma.

La resistencia al colistin adquirida de forma plasmídica tanto en animales de consumo como en humanos, que bien ha sido registrada con más frecuencia, viene codificada por el gen mcr-1 que le confiere resistencia a este antibiótico por acción de una fosfoetanolamina transferasa, capaz de modificar el sitio blanco y así disminuir la afinidad del colistin por el lípido A disminuyendo la atracción electrostática a éste.

En lo que a farmacodinamia y farmacocinética se refiere, el colistin produce una rápida muerte bacteriana dependiente de la concentración, con un insignificante efecto post-antibiótico. Además existen diversos estudios que refieren que la concentración plasmática de colistin se eleva en insuficiencia renal, donde al no eliminarse que queda más disponible para hidrolizarse posteriormente. Por esta razón se hace necesario realizar ajustes en casos de deterioro de la función renal.

El estudio de la susceptibilidad al colistin se hace trascendental ya que nos adelanta en la era post-antibiótica, por las crecientes descripciones de bacterias pandrogo-resistentes. El sobreuso de colistin en agricultura es una instancia crucial de selección de cepas resistentes, por lo que se hace extremadamente necesario que se tomen medidas para controlar este tipo de prácticas.

 

Referencias Bibliográficas

Aguayo, A., Mella, S., Riedel, G., Bello, H., Domínguez, M., & González-Rocha, G. (2016). Colistín en la era post-antibiótica. Revista chilena de infectología, 33(2), 166-176.

Baron, S. A., Diene, S. M., & Rolain, J. M. (2018). Human microbiomes and antibiotic resistance. Human Microbiome Journal, 10, 43-52.

Organización Panamericana de la Salud. (2017). Informe Resistencia Bacteriana, un problema creciente. Boletín informativo, 36 (8). [Consultado: 10 febrero 2021]

Organización Panamericana de la Salud. (2014). Informe ReLAVRA. Disponible en: http://antimicrobianos.com.ar/category/resistencia/relavra/ [Consultado: 05 febrero  2021]

Pasteran, F., Danze, D., Cabrera, C., Lucero, C., Menocal, A., Albornoz, E., & Corso, A. (2019). Development and validation of simple tests (agar spot, colistin drop, 1ml-broth disk elution MIC and tablet pre-diffusion) as an alternative to improve accuracy in screening chromosomal and plasmid-mediated colistin resistance in Gram-negative bacilli F. In European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID).

Pasteran, F., Danze, D., Menocal, A., Cabrera, C., Castillo, I., Albornoz, E., & Corso, A. (2020). Simple phenotypic tests to improve accuracy in screening chromosomal and plasmid-mediated colistin resistance in gram-negative bacilli. Journal of Clinical Microbiology, 59(1).