UNIDAD DE MICROBIOLOGIA Y ENFERMEDADES INFECCIOSAS
LABORATORIO DE MICROBIOLOGIA
RESIDENCIA ASISTENCIAL EN BACTERIOLOGIA CLINICA
SUSCEPTIBILIDAD A DORIPENEM
EN Pseudomonas aeruginosa.
Las especies
pertenecientes al género Pseudomonas pueden encontrarse ampliamente distribuidas en
el ambiente, también se pueden encontrar en suelos o en el agua y formando
parte de la flora normal de animales y del hombre. Debido a su habilidad de
sobrevivir en ambientes húmedos y de poseer una resistencia innata a los
antibióticos, es particularmente importante en infecciones intrahospitalarias.
Cómo agente patógeno oportunista, puede producir infecciones graves en
pacientes con compromiso inmunológico; convirtiéndose así en un agente importante de infecciones nosocomiales.
La virulencia de éste agente radica en su capacidad de colonizar varios sitios
anatómicos humanos, la propiedad para invadir tejidos y producir daño tisular,
además de la tendencia característica de invadir el torrente sanguíneo (1).
Las especies de este género son morfológicamente indistinguibles
al Gram, observándose como bacilos Gram negativos rectos o ligeramente curvos.
Su tamaño oscila entre 1 a 5 μm de largo y 0.5 a 1 μm de ancho. Son aerobios,
aunque algunas cepas pueden crecer bajo condiciones anaeróbicas usando el
nitrato como aceptor final de electrones, se caracterizan por no formar esporas
y son móviles con 1 o más flagelos polares. Son en general catalasa y oxidasa
positivas. Tiene requerimientos nutricionales mínimos y crecen en agar
MacConkey en forma de colonias no fermentadores de lactosa (1).
El género Pseudomonas pertenece a un
grupo conocido como bacilos Gram negativos no fermentadores - no fastidiosos.
Este grupo es muy heterogéneo, ya que se encuentran géneros móviles y no
móviles, inertes a los carbohidratos y otros que son capaces de utilizar
carbohidratos por vía oxidativa. Pero en general, se caracterizan por ser
aerobios estrictos y tener requerimientos nutricionales mínimos. Las especies
de Pseudomonas se clasifican según el grado de homología que haya en el ARNm
y entre las especies más importantes desde el punto de vista clínico se
encuentran: P. aeruginosa, P. fluorescens, P. stutzeri, P. alcaligenes, P.
putida y P. versicularis(1).
Aunque este género se compone de una gran
variedad de especies aisladas a partir de muestras clínicas así como numerosas
especies que se desarrollan en la naturaleza, Pseudomonas aeruginosa es
la especie que se aísla con mayor frecuencia en muestras de origen clínico (2).
Este microorganismo posee muchos factores de virulencia, entre los que se
encuentran componentes estructurales, toxinas y enzimas; sin embargo, es difícil
definir el papel que cada factor desempeña en la enfermedad, y la mayoría de
los expertos en este campo cree que su virulencia es multifactorial (2).
Pseudomonas aeruginosa posee
resistencia a muchos antibióticos y
puede mutar a cepas aún más resistentes durante el tratamiento. Aunque se han
identificado numerosos mecanismos de resistencia, la mutación de las porinas
constituye el principal mecanismo. En condiciones normales la penetración de los
antibióticos en la célula pseudomónica tiene lugar principalmente a través de
los poros de la membrana externa. Es por ello que la alteración de las
proteínas que configuran la pared de estos poros puede conllevar a la aparición
de resistencia a numerosos grupos de antibióticos de manera simultánea debido a
la restricción del flujo al interior de la célula, así mismo el incremento en
la expresión de los sistemas de eflujo de tipo Mex puede conferir resistencia o
sensibilidad reducida a los betalactámicos (2). Por su parte este
microorganismo sintetiza diferentes betalactamasas que inactivan
diversos antibióticos betalactámicos una de ellas es la AmpC, cuya
hiperproducción se asocia a la resistencia a penicilinas y cefalosporinas (3).
En el transcurso del tiempo se ha observado un
aumento en el aislamiento de cepas de P.
aeruginosa multirresistentes en todo
el mundo; los hospitales de nuestro país no escapan a esta realidad, siendo este hecho de gran relevancia al momento de la selección
del tratamiento empírico en infecciones producidas por este microorganismo (4).
Los carbapenems,
son un grupo perteneciente a los betalactámicos, la cual es una de las familias
de antimicrobianos más numerosa y más utilizada en la práctica clínica (fig. 1)
(5), representan la opción terapéutica más utilizada en síndromes clínicos
severos producidos por bacilos gramnegativos no fermentadores, en los cuales es
frecuente la multirresistencia a otros antibióticos. No obstante, la
resistencia a carbapenems en P. aeruginosa
se considera un problema terapéutico creciente que ha sido descrito en diversas
partes del mundo(3).
Con respecto a
los carbapenems, han sido los antibióticos betalactámicos con mayor espectro de
actividad bactericida frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas (7).
El amplio
espectro se debe a tres factores:
1)
Su
habilidad de penetrar la membrana celular de diferentes bacilos Gram negativos.
2)
Su
afinidad por proteínas de unión a la penicilina perteneciente a un amplio
espectro de bacterias.
3)
Y
como se mencionó anteriormente, su resistencia a un amplio espectro de
betalactamasas tanto de bacterias Gram positivas como Gram negativos.
El grupo de
carbapenems estaba formado por:
v Imipenem: es un
derivado de la tienamicina, obtenido
por modificaciones sintéticas,
fue el primero en usarse en clínica humana, pero presenta como desventaja la metabolización a nivel de los
túbulos renales por la dehidropeptidasa
I (DPH-I) y está demostrado su alto
poder nefrotóxico (7).
v Meropenem: es un
compuesto similar al imipenem pero tiene mayor estabilidad frente a la DPH-I y
mayor afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (7).
v Ertapenem: es un grupo carboxifenil
amino-carbomoilpirrolidin-tio, similar al de meropenem, al que se une un grupo
benzoato (carboxifenil). Este último aumenta el peso molecular (497,50) y la
lipofília de la molécula (8).
Para
el año 2007 la Food And Drug
Administration (FDA) y en 2008 la European Medicines Agency (EMEA) aprobaron el uso de un nuevo betalactámico del grupo de los
Carbapenems: Doripenem (9).
Igual que otros betalactámicos Doripenem inhibe la
síntesis de la pared celular bacteriana al inactivar las proteínas de unión a
penicilinas (PBP) laPBP1 (S. aureus) ,en
especial PBP2 y 4 (E.coli,P. aeruginosa.)
y PBP3 (P. aeruginosa), lo que le
confiere superioridad frente a Imipenem para Pseudomonas.(9).
Es un
antibiótico de amplio espectro con cobertura frente a bacterias Gram positivas,
bacterias Gram negativos y anaerobios, está
disponible para administración intravenosa. Tiene un metabolito principal y
tres secundarios. Se elimina por orina en 70% inalterado y en 15% los
metabolitos (9).
Los mecanismos de resistencia a este fármaco se puede deber a pérdida de
porina OprD, expresión de sistemas eflujo y alteración en PBP (9).
Según estudios previos, el nuevo carbapenems
doripenem sería más activo frente a P.
aeruginosa en comparación con otros carbapenems; en la investigación
realizada por F. Nicola, D. García Ramírez y cols en Argentina evaluaron la
actividad in vitro del doripenem, el
meropenem y el imipenem frente a 93 aislamientos de P. aeruginosa mediante los
métodos de dilución en agar y de difusión con discos. Se observó que los valores de
la Concentración Mínima Inhibitoria (CIM) del doripenem fueron menores que los
del imipenem 2 a 3 diluciones para un 50% de los aislamientos y una dilución
para un 32% de aquellos. En un 15% de los aislamientos, las CIM del doripenem y
el imipenem fueron iguales; comparadas con las del meropenem, las CIM del
doripenem fueron más bajas para la mitad de los aislamientos ensayados 2 a 3
diluciones para un 11% de ellos y una dilución para un 39% de ellos; mientras
que un 49% de los aislamientos tuvieron la misma CIM para ambos antibióticos(10).
Por su parte en los aislados obtenidos durante el
estudio de vigilancia epidemiológica COMPACT-España, realizado por C. Gimeno, R. Cantón, A. García. Gobernado y
Grupo Español de Estudio de Doripenem, en los aislados de P. aeruginosa, comparando las CIM de este con respecto a los otros
carbapenems; obtuvieron que la CMI50 y CMI90 fueron más favorables para
doripenem (0,25 y 16 mg/L) respectivamente; que para meropenem (0,5 y ≥64
mg/L) y con respecto a imipenem (2 y ≥64 mg/L) (11).
Actualmente en Venezuela no se cuenta con estudios
previos que reflejen el comportamiento de Doripenem en cepas de P. aeruginosa y que permitan determinar
su perfil de susceptibilidad para
establecer comparación con respecto a los otros carbapenems usados como
terapéutica en las infecciones causadas por este microrganismo, y así poder documentar la actividad de este fármaco que podría traer implicaciones favorables en la clínica.
BIBLIOGRAFIA
1.-
Norman Rojas, Esteban
Chaves, Fernando García. Bacteriología Diagnostica; Universidad de Costa Rica Facultad de Microbiología; 2006.
2. -Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaüer.
Microbiología Médica 2005 Elsevier España, S.A. Madrid,
España.
3.-D. Cejas, M. Almuzara, G. Santella y
cols.Caracterizaciones fenotípicas y
genotípicas de la resistencia a imipenem en Pseudomonas
aeruginosa aisladasen un hospital de Buenos Aires. Revista Argentina
de Microbiología 2008; 40: 238-245.
4.Damarys I Sánchez, Daniel
Marcano Z, Enza Spadola y cols. Metaloenzimas tipo VIM detectadas en
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5.- Luis Torres,Beatriz Cruz C,
Resistencia a carbapenems en géneros de la familia Enterobacteriaceae aislados de centros hospitalarios de la gran
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6.- Cristina
Suarez y Francesc Gudiol. Antibióticos
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7.- Luis Torres, María G Pérez. Detección
fenotípica y genotípica de carbapenemasas KPC en aislados de Enterobacter cloacae provenientes del
Hospital Vargas de Caracas; Trabajo Especial de Investigación, Hospital Vargas
De Caracas. Caracas 2011.
8.- María J Fresnadillo M, María I
García G, Enrique García S y José E García S, Los carbapenems disponibles:
propiedades y diferencias Enfermedades InfecciosasMicrobiologíaClínica. 2010;
28 (Supl 2):53-64.
9.- Doripenem un nuevo carbapenemes (on line) Disponible en: http://anestesiar.org/2010/doripenem-un-nuevo-carbapenem/.
10.-
F. Nicola, D. García
Ramírez, S. Arduino, M. Di Chiara, J. Smayevsky.Actividad comparativa in vitro
de doripenem y de otros carbapenemes frente a Pseudomonas aeruginosa.Revista
Argentina Microbiología vol.42 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires julR. /set.
2010; versión ISSN 1851-7617.
11.- C. Gimeno ,R. Cantón, A. García ,M. Gobernado
y Grupo Español de Estudio de Doripenem, Actividad comparativa de doripenem,
meropenem e imipenem en aislados recientes obtenidos durante el estudio de
vigilancia epidemiológica COMPACT-España
Revista
Española Quimioterapia 2010; 23 (3):144-152.
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